深瞳工作室出品
科技日報記者 吳純新 俞慧友 陳曦 策劃 趙英淑 滕繼濮
近日，一名游客在海南省三亞市被蛇咬傷后不幸離世。這場意外引發公眾對抗蛇毒蛋白血清產能不足問題的關注。
其實相較于抗蛇毒蛋白血清，在全球范圍內，有一種藥物更加稀缺——罕見病藥物。已知的罕見病已超過7000種，患者總數超過3億，但其中僅有不到10%的疾病擁有獲批的治療藥物。在我國，罕見病患者人數已突破2000萬，且每年新增患者超20萬。
罕見病不僅種類繁多，而且多數患者病情嚴重、診斷困難。然而，由于患者群體規模小、藥物研發成本高昂、市場回報有限，制藥企業往往缺乏研發動力。這類藥物也因稀缺而被稱為“孤兒藥”。
面對罕見病患者群體，如何打破市場惰性，破解“孤兒藥”的研發與供應困境，已成為全球性挑戰。
罕見病藥物研發面臨困難
6月23日，湖南長沙一處公園草地上，4歲的男孩佳佳在努力追趕小伙伴們的步伐。
“比起患病初期的笨拙，他現在已經跑得相對輕快了。”佳佳媽媽屈曉燕對科技日報記者說。
佳佳1歲時被確診杜氏肌營養不良癥。這是一種因抗肌肉萎縮蛋白缺失而導致的遺傳性疾病。我國目前還沒有治療該疾病的特效藥，只能依賴波尼松等激素藥物延緩病情。
“2023年，國外出了一種迷你蛋白，藥效不錯，但一次性用藥花費高達320萬美元。”屈曉燕說，國外這幾年還研發出幾款“跳躍藥”，對孩子治療都有幫助，可價格都很昂貴。
“天價”藥費，是因為國內罕見病藥物研發和上市進程緩慢、藥物種類較少，患者不得不依賴高價進口藥物。
創新藥研發是一場耗資巨大、曠日持久的拉鋸戰。通常，一款新藥從立項到上市需要投入超10億美元，歷經10—15年的漫長周期，跨越藥物發現、臨床前研究、臨床試驗及獲批上市四個階段。
創新藥研發面臨重重困境，而研發罕見病藥物的難度更大。長期以來，國內藥企對“孤兒藥”研發積極性普遍不高，這背后有多重原因。
“基礎研究能力相對薄弱，國內針對部分致病新基因和機制的原創性研究仍較少，新靶點發現不足，導致早期研發門檻較高。”湖北省罕見病醫學中心主任、華中科技大學同濟醫學院教授羅小平說。
亟待完善的患者注冊登記體系，也制約著罕見病的深入研究。罕見病患者數量稀少、分布廣泛，長期以來缺乏全國性、多中心協同運作的系統化注冊登記平臺。這不利于臨床研究樣本的組織，也難以形成自然史數據的全面積累。
8年前，南開大學化學學院教授、天津尚德藥緣科技股份有限公司創始人陳悅曾帶領團隊研發腦膠質瘤藥物。然而，他們目前考慮暫停國內臨床研究，將國內開發重點轉移到小細胞肺癌腦轉移瘤藥物。原因就是肺癌患者基數大，臨床試驗招募更快，新藥上市更快。這也有利于應對資本寒冬，滿足投資人偏好。
不僅是中國，全球“孤兒藥”研發都面臨類似的困難。
在羅小平看來，企業在投入方面的謹慎很好理解，因為“孤兒藥”研發成本高、周期長、商業回報不確定。加之我國罕見病研究起步較晚，其藥物研發、引進、生產、銷售等環節，都缺乏足夠支持。
“我們也得兼顧滿足投資人的期望。”陳悅告訴記者，“國外患者較少，但相關藥物上市后的銷售價格通常是普通藥物的數倍以上，因此企業對于在海外研發針對罕見病的新藥，意愿要高得多。”
創新藥與仿制藥雙軌并舉
罕見病發病機制復雜多樣，普通藥物很難發揮作用。基于對疾病發病機制的深入研究，創新藥可較高效發揮作用。因此，每一款原研“孤兒藥”的上市，都為一個深陷困境的罕見病患者群體燃起了希望之燈。
6月14日，記者走進武漢紐福斯生物科技有限公司實驗室，儀器設備在高速運轉，研發人員正專注于藥品的生產監測。
“我們自主研發的首款1類創新藥紐惟佳，在國內即將完成三期臨床試驗，預計今年獲批上市。”公司創始人李斌告訴記者，從發起臨床試驗到現在，他們已走過14個寒暑。紐惟佳是一款治療眼部罕見疾病——ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經病變的藥物。這種疾病多發于14—21歲的男孩，患者表現為雙目視力受損至失明，目前臨床上尚無有效療法或治愈手段。
面對國內較長的審批周期，一些創新藥企選擇“先外后內”的全球化開發路徑：布局全球多中心臨床，先獲得美國食品藥品監督管理局（以下簡稱“美國FDA”）批準的罕見病資格和優先審評券資格證，在海外上市，再引進國內補充臨床數據，加快在國內的上市進程。
就在2024年底，武漢光谷中源藥業的VUM02注射液獲得美國FDA“孤兒藥”資格認定，這是一種用于治療急性移植物抗宿主病的藥物。值得一提的是，漸凍癥抗爭者蔡磊與中美瑞康攜手推進的第二款小核酸藥物，也獲得美國FDA授予的“孤兒藥”資格。
創新藥研發成本高、周期長，怎樣才能進一步打破患者“無藥可用”的僵局？如果說創新藥是主動“開辟航道”，那么仿制藥就是“借船出海”。
難治性癲癇作為一種罕見病，困擾著全國約6萬名患者。此前，其“救命藥”氯巴占一直依賴限量進口，價格居高不下。2024年底，宜昌人福藥業公司生產的首個國產氯巴占成功進入國家醫保藥品目錄。這種仿制藥每片的價格僅為2.11元。
仿制藥的生產提高了藥物的可及性，其通過模仿原研藥的化學結構和藥理作用，能夠以較低的成本生產，從而顯著降低患者的治療費用。
“雖是仿制藥，但在技術上也有不小突破。”宜昌人福藥業公司總工程師李莉娥說，仿制藥并非簡單的復制，也需要在生產工藝、質量控制等方面進行創新。綜合考慮成本、環保等因素，研發團隊自主設計了全新的合成路線，杜絕了生產過程中的危險工藝。研發團隊對原料藥合成中產生的雜質進行全面研究，充分保障產品安全性，使其產品在質量和療效方面均能達到國際原研水平。
“科普同樣是推動‘孤兒藥’研發的關鍵力量。”湖南省蔻德罕見病關愛中心原總監戴俊武說，“罕見病醫生比罕見病人更罕見。”這背后是醫生對罕見病的關注度和了解程度仍有待提升。讓更多醫生有意識地了解罕見病，不僅可以縮短罕見病的診斷時間，降低誤診率，還有助于發現更多罕見病樣本，為后續“孤兒藥”的研發提供有力支持。
出臺支持政策提升研發動力
隨著我國罕見病患者數量不斷增多，各方對于相關藥物的需求愈發急切。而這些患者中，兒童占比達到一半。
據統計，2018年至2022年，我國累計批準了43種罕見病治療藥物，涵蓋23種罕見病；2023年，國家藥監局批準了45個罕見病用藥品種，其中18個具有兒童適應證。
記者了解到，我國目前政策支持力度持續增強，尤其在兒童罕見病藥物可及性方面已有一定突破。
雖然國內“孤兒藥”的研發在品種覆蓋面、技術路徑和上市效率等方面均有所提升，但相比于發達國家仍有差距。近年來，國家藥監局已出臺多項優先審評政策，但“孤兒藥”的審批機制、超說明書用藥規范等還需進一步完善。“比如，審批路徑仍有優化空間。”羅小平說。
陳悅介紹，國外為“孤兒藥”設有特殊的政策“工具箱”，可有效提升企業研發動力。
記者了解到，過去數十年，美國FDA通過“孤兒藥”認定、快速通道、加速審批、優先審評和突破性療法等五種特殊認定和審評途徑，顯著縮短了治療嚴重疾病和罕見病新藥的研發與審批周期，加快了對嚴重疾病的藥物研發，給患者更快地帶來臨床獲益。
歐盟則通過“市場獨占權”實現正向激勵。市場獨占，通常被認為是“孤兒藥”研發最重要的激勵因素，旨在平衡新藥創新和仿制藥之間的關系。在歐盟地區，滿足條件的藥品可以獲得10年的市場獨占權。如果相關產品滿足兒童藥的開發標準，還可以在10年的基礎上再延長2年，以此保障研發企業的創新收益。
“我們可以建立多方共付機制和‘醫保+商保+慈善’分層支付模式，同時優化審批流程和市場獨占期。”中南大學湘雅三醫院神經內科主任張如旭說，希望由政府牽頭搭建“罕見病創新聯盟”，聯合藥企、高校和患者組織共建研發平臺。同時，希望政府為罕見病藥物研發企業提供稅收減免政策。
“改善‘孤兒藥’研發困境，需要多部門協同發力，出臺系統性支持政策。”羅小平建議，加強基礎研究與轉化平臺建設，加大對罕見病致病基因、分子機制、疾病模型等原創性研究的投入，推動產學研協同創新，鼓勵跨學科交叉合作；優化審批與準入機制，借鑒美國、歐盟的立法經驗，完善“孤兒藥”專屬審評審批綠色通道，探索適度的市場獨占期、稅收優惠和醫保保障等激勵政策。
羅小平還強調，應推動人工智能與前沿技術應用，借助深度學習模型挖掘非編碼區的致病變異，提高遺傳診斷率，在為“孤兒藥”研發提供新靶點的同時，提升人群匹配精準度。
“每個人都有可能是某些隱性遺傳病的攜帶者。”中信湘雅遺傳中心主任譚躍球說，對于高度懷疑患有遺傳性罕見病的人群，應進行遺傳學檢測，明確病因，并在此基礎上指導治療和生殖干預，這將顯著降低家庭中罕見病患兒的再發風險。
目前，我國已發布罕見病立法相關研究報告。對此，羅小平呼吁，盡快推動罕見病專屬立法的出臺，統籌科研、審批、醫保、用藥指導等多層面工作，讓罕見病患者早日迎來曙光。
記者手記
多方聯動加速藥物研發上市進程
吳純新
雨中穿行，沒有傘的人更應被關愛。
當前，國內“孤兒藥”研發呈現加快推進趨勢，但整體上仍處于起步與爬坡階段。
生活中，有太多和佳佳一樣的罕見病患者在堅強前行，也有太多與佳佳媽媽一樣的人，滿懷期望地等待著國產特效藥問世的那一天。“國內雖沒有特效藥，但有少數幾個臨床試驗正在進行。對我們來說，這就像是‘黎明前的黑暗’。”屈曉燕的話不時回響在記者耳畔。
“孤兒藥”的研發上市不可能一蹴而就。在期望和鞭策的同時，更要動員一切力量，讓“孤兒藥”研發不再孤單。采訪中，多位醫藥企業負責人和科研人員呼吁，要讓政策、科研、臨床和產業多方聯動，進一步釋放國內“孤兒藥”研發活力，共同加速“孤兒藥”研發上市進程，更好地滿足我國罕見病患者的診療需求。
比如，加快罕見病藥物上市審批流程；提高罕見病藥物醫保支付價格，支持其快速進入醫保目錄，在談判時給予價格傾斜，保障企業能收回研發成本，獲取合理利潤；對符合上市標準的罕見病藥物研發企業，不應僅因市場規模小而限制其上市，而要為企業提供融資渠道，助力產業發展。
激發“孤兒藥”研發活力，需要全社會營造良好創新生態。我們期待社會給予“孤兒藥”研發企業更多“陽光”“土壤”與“水分”，讓研發成果更好惠及罕見病群體。
