科技日報記者?張夢然

提起冰川時代，許多人腦海中會浮現出猛犸象身披長毛、踏步而來的圖畫。在距今大約480萬至1萬年前的時期，猛犸象是最具代表性的生物之一。但隨著氣候變暖，加上生長速度緩慢、沒有足夠食物以及人類和猛獸追殺等因素，猛犸象數量開始迅速減少，幼象成活率極低，最終絕滅。

發表在《細胞》雜志封面的猛犸象染色體化石研究。
圖片來源：《細胞》網站

猛犸象以自己整個種群的滅亡，宣告了一個冰川時代的結束。

現在，一個國際研究小組成功重構了一頭生活在5.2萬年前的猛犸象基因組和三維染色體結構，這是首次利用古代DNA樣本開展此類研究。該研究揭示了猛犸象基因組在細胞內的組織方式，以及特定基因在皮膚組織中的表達情況。相關成果登上新一期《細胞》雜志封面。

這項前所未有的研究意味著：人們復活滅絕生物，或許不再是夢。

“凍干”的染色體化石很珍貴

大多數古DNA標本，都是由非常小且“亂七八糟”的DNA片段組成。美國貝勒醫學院基因組結構中心主任艾里茲·利伯曼·艾登認為，在繪制人類基因組三維結構的基礎上，如果能找到正確的古DNA樣本，即三維結構仍然完好的樣本，就有可能使用同樣的策略組裝古代基因組。

研究團隊在大約5年的時間里測試了數十個樣本，但進展依然緩慢。

直到2018年，俄羅斯西伯利亞東北部出土了一頭保存異常完好的猛犸象。這頭猛犸象在死后不久就被“凍干”了。由于脫水樣品中的細胞核結構可以長時間保持，這種條件使DNA以類似玻璃的狀態被保存下來，避免了以往古DNA樣本的降解問題，也讓今天的人們能夠看到前所未有的結構細節。

“猛犸象染色體化石的長度是普通古DNA片段的數百萬倍，代表了一種全新的化石類型。”艾登說。

這頭猛犸象在等待人們找到它。團隊異常興奮，因為這次可以深入了解猛犸象的基因組在其活細胞內是如何組織的，以及哪些基因在提取DNA的皮膚組織中是活躍的。不過，“組裝”依然是個難題。

30億碎片的拼圖需組裝

“想象一下，你有一個由30億個碎片組成的拼圖，但卻沒有最終拼好后的樣子。”西班牙巴塞羅那國家基因學中心和基因組調控中心結構基因組學家馬丁-雷諾姆說，幸好“Hi-C技術可以讓你在把拼圖拼湊在一起之前，有一個近似的圖像”。Hi-C是團隊為了重建猛犸象的基因組結構而使用的特殊方法。他們從猛犸象耳朵后面采集的皮膚樣本中提取了DNA。Hi-C技術使他們能夠檢測DNA的哪些部分可能在空間上非常接近，并在細胞核中的自然狀態下相互作用。

然后，他們將Hi-C分析的物理信息與DNA測序相結合，以識別相互作用的DNA片段，并使用當今大象的基因組作為模板，創建猛犸象基因組的有序圖譜。分析顯示，猛犸象有28條染色體，與今天的亞洲和非洲大象相同。

通過檢查細胞核內基因的區室化，團隊能夠識別出猛犸象皮膚細胞內活躍和不活躍的基因——這是表觀遺傳學或轉錄組學的代表。猛犸象的皮膚細胞與其近親亞洲象的皮膚細胞相比，具有不同的基因激活模式，這可能包括與其體毛和耐寒性相關的基因。

染色體化石帶來無限可能

這項研究中使用的方法，其實取決于保存異常完好的化石——該化石所保留的古代染色體結構，已精確到了納米級！但研究團隊樂觀地認為，這一方法也可用來研究其他古代DNA標本，從猛犸象到埃及木乃伊，也包括博物館標本。

染色體化石無疑成為研究地球生命史的有力新工具。這是因為典型的古代DNA片段很少超過100個堿基對，或遺傳密碼的100個“字母”——這遠遠小于生物體的完整DNA序列（通常有數十億個“字母”長度）。相比之下，染色體化石則可以跨越數億個遺傳“字母”。

“染色體化石改變了游戲規則”，美國貝勒醫學院基因組結構中心分子和人類遺傳學助教奧爾伽·杜德琴科表示，因為“通過將古代DNA分子與現代物種的DNA序列進行比較，有可能發現遺傳密碼中單個‘字母’發生變化的情況”。

換句話說，通過了解生物體染色體的形狀，科學家可以組裝出滅絕生物的整個DNA序列，實現以前不可能實現的想法。

但就目前而言，復活猛犸象，還只是一個開端。