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科技日?qǐng)?bào)記者?張夢(mèng)然
54歲的麗莎·皮薩諾是全球第二例豬腎移植患者，但她接受的卻是“全球首例人工心臟和豬腎活體移植聯(lián)合手術(shù)”。今年4月，這項(xiàng)手術(shù)成功完成并在世界范圍內(nèi)引發(fā)轟動(dòng)。
然而在美國(guó)時(shí)間5月31日，醫(yī)生團(tuán)隊(duì)宣布，這只豬腎僅在患者體內(nèi)存活了47天，因“失去功能，出現(xiàn)衰竭”問(wèn)題，被切除了。
豬腎切除后，皮薩諾情況還算穩(wěn)定，她只能重新開(kāi)始腎透析。
這讓人們與不久之前發(fā)生的一起不幸事件聯(lián)系起來(lái)：5月中旬，全球第一個(gè)接受豬腎移植的患者斯萊曼，在移植后不到兩個(gè)月就去世了，這比醫(yī)生預(yù)期的要早。但這一時(shí)間與第一批接受豬心移植的患者一致——那兩人都在手術(shù)后兩個(gè)月左右就去世了。
在人體中移植其他物種的器官被稱為異種移植。醫(yī)生表示，這些開(kāi)創(chuàng)性的跨物種移植“并沒(méi)有像靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中預(yù)測(cè)的那樣取得巨大成功”。
不過(guò)，這些手術(shù)為別無(wú)選擇的重病患者帶來(lái)了希望。醫(yī)生團(tuán)隊(duì)已從中取得了寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，包括從接受者需要的藥物類型，到異種器官移植必須接受的測(cè)試量。
失敗意味著需要更靈敏的篩查和測(cè)試
第一次對(duì)活體人展開(kāi)異種移植是在2022年。當(dāng)時(shí)57歲的大衛(wèi)·貝內(nèi)特接受了一顆移植豬心，并在手術(shù)后存活了60天。第二位患者勞倫斯·福賽特在2023年接受了一顆移植豬心，他存活了40天。
美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生穆罕默德·莫希丁是兩次豬心移植護(hù)理團(tuán)隊(duì)的成員。對(duì)貝內(nèi)特的死亡，他列舉了幾種可能的解釋。首先，在貝內(nèi)特去世前幾周，他感染過(guò)病毒，因此醫(yī)生給他提供了一種免疫增強(qiáng)療法，該療法由數(shù)千名捐贈(zèng)者匯集的抗體組成。醫(yī)生后來(lái)發(fā)現(xiàn)，一些抗體對(duì)豬器官產(chǎn)生了反應(yīng)，這意味著這種治療可能會(huì)加劇貝內(nèi)特的病情。從那時(shí)起，莫希丁就與當(dāng)?shù)匮獛?kù)合作開(kāi)發(fā)篩查反應(yīng)性抗體的方法。
另一種解釋是，移植心臟被潛伏的豬巨細(xì)胞病毒病原體感染。這種病原體可能被激活，然后損害了心臟。莫希丁說(shuō)，貝內(nèi)特死后在器官中發(fā)現(xiàn)了這種病毒，但在移植前的測(cè)試中沒(méi)有檢測(cè)到，這表明必須使用更靈敏的測(cè)試來(lái)篩選器官。
現(xiàn)在，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)與外科醫(yī)生一起工作，采集血液和組織樣本，以分析數(shù)以萬(wàn)計(jì)細(xì)胞的變化。一項(xiàng)于5月17日在線發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上，以及另一項(xiàng)于5月21日發(fā)表在《醫(yī)學(xué)》雜志上的分析，共同揭示了患者在異種移植手術(shù)之前、期間和之后器官與身體的單細(xì)胞水平變化。
兩項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞水平上，與從人類捐贈(zèng)者移植的器官不同，異種移植器官的排斥看起來(lái)“非常嚴(yán)重”。這些發(fā)現(xiàn)可幫助研究人員預(yù)測(cè)排斥反應(yīng)，并為未來(lái)的手術(shù)制定量身定制的免疫抑制方案。
特別值得欣慰的是，今年5月，中國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)完成全球首例活體人異種肝移植手術(shù)，成功將豬肝臟移植到一位肝癌重癥患者身上。截至5月24日（術(shù)后第七天），沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者超急性和急性排斥反應(yīng)，肝功能已經(jīng)恢復(fù)正常。這是全球第五例活體人異種器官移植手術(shù)，是全球異種器官移植進(jìn)入臨床的又一個(gè)里程碑。
回溯移植器官分子水平的變化
在紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所研究人員的帶領(lǐng)下，發(fā)表在《醫(yī)學(xué)》雜志的論文追蹤了移植到人類體內(nèi)的兩個(gè)豬腎的遺傳和細(xì)胞活性，并將它們與尚未移植的豬腎樣本進(jìn)行了比較。為此，研究團(tuán)隊(duì)使用了包括單細(xì)胞RNA測(cè)序等多項(xiàng)技術(shù)確定了在手術(shù)過(guò)程中構(gòu)成豬和人類基因的分子字母順序（序列）。
研究表明，移植的豬腎雖然沒(méi)有被接受者的身體完全排斥（沒(méi)有立即腎衰竭），但在人類外周血單核細(xì)胞（PBMC）中引起了強(qiáng)烈反應(yīng)。這組免疫細(xì)胞可攻擊移植的外來(lái)器官，就像它們攻擊外來(lái)入侵者（例如病毒）一樣。雖然，患者因?yàn)槭褂昧艘种婆懦夥磻?yīng)的藥物治療，沒(méi)有出現(xiàn)即時(shí)排斥反應(yīng)，但這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了可能導(dǎo)致異種移植隨時(shí)間推移而失敗的微妙證據(jù)。
具體來(lái)說(shuō)，豬腎被認(rèn)為在分子水平上觸發(fā)了“抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)”。當(dāng)身體產(chǎn)生移植器官特異性抗體的免疫蛋白時(shí)，它們就會(huì)招來(lái)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞去傷害身體。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，豬腎的組織修復(fù)機(jī)制有所增加，其中某些細(xì)胞作為愈合生長(zhǎng)的一部分而繁殖，其機(jī)制值得后續(xù)研究重點(diǎn)關(guān)注。
幫助科學(xué)界找出盲點(diǎn)
另一篇發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》上的報(bào)告對(duì)移植的豬心和周圍人類細(xì)胞進(jìn)行了“多組學(xué)”分析。
在接受豬心移植的患者中，研究人員觀察到某些細(xì)胞類型數(shù)量快速大量增加。其中一個(gè)患者PBMC組內(nèi)活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞群，移植后30小時(shí)約1%，但到手術(shù)后66小時(shí)已達(dá)20%以上。這種對(duì)器官的劇烈免疫反應(yīng)，被稱為圍手術(shù)期心臟異種移植功能障礙并發(fā)癥，伴隨著免疫細(xì)胞的破壞性涌入（炎癥）和錯(cuò)位的愈合嘗試（組織重塑），使組織增厚并可能阻礙器官功能。
研究人員說(shuō)，其中一例移植的豬心臟比預(yù)期的要小，需要額外的程序來(lái)“補(bǔ)償”它。這一因素可能會(huì)切斷心臟的血流和氧氣供應(yīng)，當(dāng)供應(yīng)恢復(fù)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致缺血再灌注損傷。這也可能是最終失敗的原因。
這些失敗，是人們?cè)卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域拓展邊界時(shí)的自然障礙，也是科學(xué)進(jìn)步道路上無(wú)法回避、不可或缺的一部分。這些深入分析，將幫助科學(xué)家找出盲點(diǎn)，引導(dǎo)研究朝更準(zhǔn)確的方向前進(jìn)。
